《自然》子刊：多喝酒易“早衰”！迄今最大规模研究发现，饮酒多与端粒长度缩短有关

《自然》子刊：多喝酒易“早衰”！迄今最大规模研究发现，饮酒多与端粒长度缩短有关

*仅供医学专业人士阅读参考

谈到烟酒，估计有人首先想到的，就是某相声演员的三大爱好：抽烟、喝酒和烫头！吸烟有害健康早已深入人心，不过在酒文化盛行的中国，很多人都认为适度饮酒有益。

但是，一系列研究均表明，适度饮酒也有害，为了健康，滴酒不沾才好[1-2]！据报道，2020年全球有178万人死于饮酒，饮酒是15–49岁男性死亡的主要风险因素[2]。饮酒会引发诸多健康问题，包括癌症、胃肠道疾病和肝硬化等[2]。

然而，饮酒是否会影响衰老呢？目前知之甚少。

近日，由牛津大学大数据研究所A.Topiwala教授领衔的研究团队，在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）期刊发表重要研究成果[3]。

他们分析了英国大型人口队列-英国生物银行（UK biobank），245354名参与者饮酒量和端粒长度的数据。他们发现，参与者更高的酒精摄入量与较短的端粒长度显著相关。该研究结果表明，饮酒可能会缩短端粒长度，而端粒与人体衰老和多种年龄性相关疾病关系密切，所以从今天起，“饮酒伤身”又多了一层关联——“早衰”！

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谈到端粒，大家一定会想到端粒假说。端粒长度被认为是衰老的潜在生物学标志物[4]。随着年龄的增加，人体细胞端粒会发生磨损，极短的端粒会引发细胞死亡或复制性衰老。流行病学上，较短的白细胞端粒长度（LTL）与罹患多种年龄相关性疾病有关，包括阿尔茨海默病、癌症和冠状动脉疾病等[5-6]。然而，饮酒是否与端粒长度变化有关，目前仍有争议。

为了更好地了解酒精摄入量与LTL之间的关系，研究者借助UK biobank中245354名参与者的相关数据，进行了迄今为止规模最大的分析。在UK biobank招募参与者时，会问及参与者饮酒情况，分析则以此为基线进行分类。研究者使用英国标准评估每周饮酒量，即1单位=8克乙醇（酒精）。端粒长度是使用参与者LTL作为基线评估的。

经过分析，研究者发现，绝大多数参与者是当前饮酒者，只有8240名参与者从不饮酒，9393名参与者曾饮酒（图1）。与当前饮酒者相比，从不饮酒者的女性比例更高、学历更低、吸烟率更低、运动量更小（图1）。

图1 参与者的基线特征

随后，研究者对基线年龄、性别、教育程度、吸烟、白细胞计数和运动情况等多个影响LTL的因素进行了调整。完全调整的模型表明，高酒精摄入量和较短的LTL之间显著关联（图2）。

与最低饮酒量的参与者（每周<6个单位，48克酒精）相比，饮酒量最高的参与者（每周>29个单位，达到232克）与端粒明显缩短显著相关（β=-0.05，p=2.36×10-11）。值得一提的是，与对照组相比，诊断为酒精使用障碍（AUD）参与者（n =1301）与LTL更短相关（β=-0.15，p=6.14×10-8）。

图2 参与者酒精摄入与LTL的关联

为了进一步厘清参与者酒精摄入对LTL的影响，研究者对已发表的全基因组关联研究（GWAS）数据进行了孟德尔随机化（MR）分析。MR可将遗传变异用作工具变量，因此可评估酒精暴露的遗传变异对端粒长度的影响。

在包含941280人的GWAS数据中，研究者选择了93个已报道的，与参与者酒精消耗独立相关的单核苷酸多态性（SNPs）[7]用于后续分析。此外，研究者还选择了24个已报道的，与AUD有关的SNPs[8]。

研究者利用单变量线性MR发现，参与者遗传预测的酒精摄入量与端粒缩短存在显著关联（逆方差加权（IVW）β =-0.073，p=0.026，图3）。在诊断为AUD的参与者中也得到了类似的结果（IVWβ=-0.068，p=0.001，图3）。

调整了吸烟和身体活动等因素后，多变量MR分析仍表明，遗传预测的酒精摄入量和端粒缩短显著关联（IVWβ =-0.071，p=0.031，图3）。在AUD的参与者中也获得了类似的结果（IVWβ=-0.07，p=0.005，图3）。该结果表明，较高的遗传预测的酒精摄入量与较短的端粒长度相关。

图3 MR分析酒精摄入和AUD的遗传变异与端粒长度的关联

在非线性MR分析中，遗传预测的酒精摄入量与端粒长度缩短的关联，仅在每周摄入量超过17个单位的人群中有显著性（饮酒量：17-28个单位，IVWβ=-0.169，p =0.013；饮酒量：超过28个单位，IVWβ=-0.2，p=0.046）（图4）。该结果表明，酒精摄入对端粒长度的影响或存在阈值。

图4 非线性MR分析不同饮酒量人群，遗传预测的酒精摄入量与端粒长度的关联

研究者还发现，仅在当前饮酒者中可观察到，遗传预测的饮酒量与端粒长度缩短显著相关（IVWβ=-0.079，p=0.032）。在从不饮酒者（IVWβ=0.001，p=0.91）和曾经饮酒者（IVWβ=-0.004，p=0.71）中未观察到这种关联（图5）。

此外，在当前饮酒者中也观察到，遗传预测的AUD和端粒长度缩短存在关联（IVWβ=-0.10，p <0.0001）。从不饮酒者和以前饮酒者中未发现。

图5 非线性MR分析不同饮酒习惯人群，遗传预测的酒精摄入量与端粒长度的关联

综上，这项研究表明，人群高酒精消耗量与较短的端粒长度存在显著相关，因此饮酒可能会促进衰老。MR分析进一步指出，人群酒精性状与端粒长度缩短或存在因果关系，该关联在AUD人群更明显。此外，酒精的摄入量很重要——即使减少饮酒也会有好处。

这项研究也有几个局限性。首先，人群端粒长度仅以白细胞样本进行表征，可能存在误差。其次，该研究人群端粒长度仅测试一次，更完美的实验设计是对不同时间点人群的端粒长度变化进行监测，这样会更有说服力。此外，该研究纳入的参与者是欧洲人群，结果可能不适用于其它族裔。作为观察性研究，该研究也不能建立因果关系，未来需要更多研究验证相关发现。

看完这篇文章，我觉得，小酒不怡情，适度也伤身！

参考文献：

[1] GBD 2016 Alcohol Collaborators. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 [published correction appears in Lancet. 2018 Sep 29;392(10153):1116] [published correction appears in Lancet. 2019 Jun 22;393(10190):e44]. Lancet. 2018;392(10152):1015-1035. doi:10.1016/S0140-6736(18)31310-2

[2] GBD 2020 Alcohol Collaborators. Population-level risks of alcohol consumption by amount, geography, age, sex, and year: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2020 [published correction appears in Lancet. 2022 Jul 30;400(10349):358]. Lancet. 2022;400(10347):185-235. doi:10.1016/S0140-6736(22)00847-9

[3] Topiwala A, Taschler B, Ebmeier KP, et al. Alcohol consumption and telomere length: Mendelian randomization clarifies alcohol's effects [published online ahead of print, 2022 Jul 26]. Mol Psychiatry. 2022;10.1038/s41380-022-01690-9. doi:10.1038/s41380-022-01690-9

[4] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Length as a Marker of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives. Front Genet. 2021;11:630186. Published 2021 Jan 21. doi:10.3389/fgene.2020.630186

[5] Telomeres Mendelian Randomization Collaboration, Haycock PC, Burgess S, et al. Association Between Telomere Length and Risk of Cancer and Non-Neoplastic Diseases: A Mendelian Randomization Study. JAMA Oncol. 2017;3(5):636-651. doi:10.1001/jamaoncol.2016.5945

[6] Scheller Madrid A, Rasmussen KL, Rode L, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Bojesen SE. Observational and genetic studies of short telomeres and Alzheimer's disease in 67,000 and 152,000 inpiduals: a Mendelian randomization study. Eur J Epidemiol. 2020;35(2):147-156. doi:10.1007/s10654-019-00563-w

[7] Liu M, Jiang Y, Wedow R, et al. Association studies of up to 1.2 million inpiduals yield new insights into the genetic etiology of tobacco and alcohol use. Nat Genet. 2019;51(2):237-244. doi:10.1038/s41588-018-0307-5

[8] Zhou H, Sealock JM, Sanchez-Roige S, et al. Genome-wide meta-analysis of problematic alcohol use in 435,563 inpiduals yields insights into biology and relationships with other traits. Nat Neurosci. 2020;23(7):809-818. doi:10.1038/s41593-020-0643-5

责任编辑｜谭硕